Tamaño del tumor de cáncer de mama, sobrediagnóstico y efectividad de detección de mamografía DR. G. Welch

VISIÓN GENERAL

Figura 1.Relación temporal entre la introducción de la mamografía de detección y la mayor incidencia de cáncer de mama invasivo.

Para evaluar la efectividad de la mamografía de detección, examinamos las tendencias en el tamaño del tumor de mama en el momento del diagnóstico. Comenzamos con la suposición de que la probabilidad subyacente de que se desarrollara un cáncer de mama clínicamente significativo era estable, una suposición que creemos estaba justificada dada la incidencia estable de cáncer de mama metastásico durante más de tres décadas, a pesar de abarcar la era de mayor prevalencia de detección mediada cáncer de mama y patrones cambiantes de terapia hormonal ( Figura 1 ).

Todos los análisis se realizaron en la misma población de estudio: mujeres de 40 años de edad o más en nueve sitios de larga data del programa de Vigilancia, Epidemiología y Resultados Finales (SEER), que representa aproximadamente el 10% de la población de los Estados Unidos. . ⁴ El programa SEER es el registro poblacional de cánceres incidentes en los Estados Unidos. Es ampliamente representativo de la nación en su conjunto; Las estimaciones basadas en SEER de la mortalidad por cáncer de mama son prácticamente idénticas a las obtenidas a partir de los datos de mortalidad de los EE. UU. ⁵ y el programa SEER ha tenido una evaluación e informes de casos prácticamente completos durante décadas. ⁶ El período de estudio, 1975 a 2012, abarca los períodos de tiempo anteriores y posteriores a la difusión generalizada de la mamografía de detección. Todas las tasas de población están ajustadas por edad a la población estándar de los Estados Unidos en 2000.

MEDIDAS

Distribución del tamaño del tumor e incidencia específica del tamaño

Clasificamos el tamaño registrado de los tumores de mama invasivos en cinco categorías (los detalles sobre estas categorías se proporcionan en la Sección 1 del Apéndice complementario , disponible con el texto completo de este artículo en NEJM.org). Los carcinomas in situ se incluyeron como una categoría separada. El denominador para la determinación de la distribución del tamaño del tumor fue el número de mujeres con diagnóstico de cáncer de mama; El denominador para la determinación de la incidencia de talla específica fue el número de mujeres en la población de estudio. En ambos casos, el numerador era el número de mujeres con cáncer de seno dentro de cada categoría de tamaño.

Los datos faltantes con respecto al tamaño del tumor disminuyeron con el tiempo; los datos faltantes eran comunes en los primeros años (el 33% de los tumores tenían un tamaño desconocido en el período de 1975 a 1979), luego se volvieron menos comunes (el 5% de los tumores tenían un tamaño desconocido en el período de 2008 a 2012). Si hubiéramos calculado directamente la incidencia específica del tamaño al excluir tumores de tamaño desconocido, esta frecuencia decreciente de datos faltantes sobre el tamaño habría producido una incidencia basal espuriamente baja seguida de un aumento espurio grande, lo que nos habría llevado a sobreestimar el sobrediagnóstico y subestimar el contribución de la detección para reducir la mortalidad. Para evitar este sesgo, utilizamos la ponderación de probabilidad inversa para calcular la distribución del tamaño del tumor. Los datos para cada mujer con un tamaño de tumor conocido fueron ponderados por el recíproco de la probabilidad de que mujeres similares, aquellas con valores idénticos de características observadas, tuvieran tumores de tamaño conocido (los detalles de este análisis se proporcionan en la Sección 2 en el Apéndice suplementario ). La incidencia de tamaño específico se calculó multiplicando la proporción de tumores en la categoría de tamaño específico por la incidencia general de cáncer de mama invasivo.

Diez años de riesgo de muerte por cáncer de mama

Calculamos el riesgo a 10 años de muerte por cáncer de mama (tasa de letalidad) durante dos períodos de tiempo: un período de referencia antes del advenimiento de la mamografía de detección generalizada (1975 a 1979) y un período que abarca los años más recientes para los cuales 10 años de los datos de seguimiento estaban disponibles (2000 a 2002). El denominador para la determinación de la tasa de letalidad fue el número de mujeres que recibieron un diagnóstico de cáncer de seno al comienzo de un período de 10 años, y el numerador fue el número de muertes por cáncer de seno dentro de los 10 años posteriores al diagnóstico.

APROXIMACIONES

Magnitud del sobrediagnóstico

Una mayor incidencia de tumores pequeños es un indicador temprano del efecto de detección que podría ser el resultado de una detección efectiva o un sobrediagnóstico. Suponiendo una incidencia subyacente estable de la carga de la enfermedad y sin sobrediagnóstico de tumores, la detección adicional de tumores pequeños debe ir acompañada de una disminución correspondiente en los tumores grandes con el tiempo. En otras palabras, el beneficio potencial de la detección es identificar a las mujeres en las que los tumores más grandes están destinados a desarrollarse y hacer un diagnóstico temprano del cáncer, cuando sus tumores aún son pequeños. Una disminución en la incidencia de tumores más grandes sugiere que se está produciendo una detección más temprana, una condición necesaria, pero no suficiente, para que la detección resulte en una mortalidad más baja (la segunda condición es que el tratamiento temprano de estos tumores debe ser más efectivo que el tratamiento después de la clínica). presentación). La medida en que el diagnóstico de tumores más pequeños adicionales excede la disminución en la incidencia de tumores más grandes se aproxima a la magnitud del sobrediagnóstico en la población.

Contribución relativa del tratamiento mejorado del cáncer versus la detección

Los análisis de la contribución relativa del tratamiento mejorado del cáncer de mama versus el cribado para reducir la mortalidad por cáncer de mama se limitaron a los tumores más grandes (tumores invasivos que miden ≥2 cm). Esta restricción se estableció por dos razones: el beneficio potencial de la detección en la reducción de la mortalidad debe medirse en gran medida a través de la reducción de la incidencia de los tumores más grandes, y la tasa de letalidad es una estimación relativamente imparcial del efecto del tratamiento en los tumores más grandes porque los tumores se detectan predominantemente clínicamente, lo que minimiza los sesgos asociados con el tiempo de entrega, la duración y el sobrediagnóstico. El sesgo del tiempo de entrega se refiere a la sobreestimación de la duración de la supervivencia entre las mujeres con tumores detectados por detección (en relación con los tumores detectados por signos y síntomas) cuando la supervivencia se mide desde el diagnóstico. El sesgo de longitud se refiere a la sobreestimación de la duración de la supervivencia entre las mujeres con tumores detectados por detección, con la sobreestimación causada por el exceso relativo de casos que progresan lentamente; Estos casos se identifican de manera desproporcionada mediante la detección porque la probabilidad de detección es directamente proporcional al período de tiempo durante el cual son detectables. El sesgo de sobrediagnóstico se refiere a la sobreestimación de la duración de la supervivencia entre las mujeres con tumores detectados por detección, con la sobreestimación causada por la inclusión de «pseudodisease» – enfermedad subclínica que no se haría evidente antes de que el paciente muera por otras causas. (Se pueden encontrar más detalles sobre estos sesgos en http://ecp.acponline.org/journals/ecp/marapr99/primer.pdf. opens in new tab ).

La contribución de un tratamiento mejorado para reducir la mortalidad por cáncer de mama en ausencia de detección se aproximó manteniendo constante la incidencia específica del tamaño en los niveles previos al examen y aplicando la reducción de la tasa de letalidad específica del tamaño en períodos de tiempo de terapia sistémica cada vez más efectiva. La contribución del cribado se aproximó aplicando la reducción de la incidencia específica de tamaño a una tasa de letalidad de caso constante de tamaño específico. Para explorar el efecto de la detección tanto antes como después de la mejoría en la terapia, realizamos este último cálculo dos veces, de acuerdo con la tasa de letalidad asociada con la terapia más antigua (1975 a 1979) y la tasa asociada con la terapia más reciente (2000 a 2002).

DISTRIBUCIÓN DEL TAMAÑO DEL TUMOR E INCIDENCIA ESPECÍFICA DEL TAMAÑO

.Distribución del tamaño del tumor de cáncer de mama e incidencia específica del tamaño entre mujeres de 40 años o más en los Estados Unidos, 1975–2012.

El panel A muestra el cambio en la distribución del tamaño de los tumores de mama con el tiempo. Los porcentajes a lo largo del lado izquierdo del panel representan la distribución del tamaño durante el período de 1975 a 1979 (antes del uso generalizado de la mamografía) y los del lado derecho representan el período de 2008 a 2012. Los tumores más grandes se muestran en tonos de tumores rojos y más pequeños en tonos de azul. Los porcentajes pueden no sumar 100 debido al redondeo. El panel B muestra la incidencia de cáncer de seno por tamaño específico por cada 100,000 mujeres.

El cambio en la distribución del tamaño de los tumores de mama asociados con el uso generalizado de la mamografía de detección se muestra en la Figura 2A . Aunque los tumores grandes predominaban en el período anterior al advenimiento de la detección, los tumores pequeños predominaban después de su implementación. De 1975 a 2012, la proporción de tumores de mama que eran pequeños (tumores invasivos que miden <2 cm o carcinomas in situ) aumentó de 36% a 68%, y la proporción de tumores grandes (tumores invasivos que miden ≥2 cm) disminuyó de 64 % a 32%.

.Cambio en la incidencia de cáncer de seno de tamaño específico entre mujeres de 40 años de edad o mayores después de la introducción de la mamografía de detección.

Sin embargo, este cambio en la distribución del tamaño fue menos el resultado de una disminución sustancial en la incidencia de tumores grandes y más el resultado de aumentos sustanciales en la detección de tumores pequeños  Sin embargo, se observaron reducciones modestas en la incidencia de tumores grandes. En la Tabla 1 se muestran los cambios en la incidencia de cáncer de seno de tamaño específico después de la introducción de la mamografía de detección. La incidencia de tumores grandes disminuyó en 30 casos de cáncer por cada 100,000 mujeres (de 145 a 115 casos de cáncer por cada 100,000 mujeres), y la incidencia de tumores pequeños aumentó en 162 casos de cáncer por cada 100,000 mujeres (de 82 a 244 casos de cáncer por 100,000 mujeres). Suponiendo que la carga subyacente del cáncer de seno clínicamente significativo no cambió, estos datos sugieren que 30 casos de cáncer por cada 100,000 mujeres estaban destinados a crecer pero se detectaron antes, y los 132 casos restantes de cáncer por cada 100,000 mujeres fueron sobrediagnosticados (es decir, 30 restado de 162).

TASA DE FATALIDAD DE CASO DE TAMAÑO ESPECÍFICO

Cambio en la tasa de fatalidad de caso de tamaño específico.

En la Figura 3 se muestran las tasas de mortalidad por caso de tamaño específico durante el período de referencia antes de la introducción de la mamografía de detección y el período que abarca los años más recientes para los que se disponía de 10 años de datos de seguimiento. Para los tumores grandes, la disminución de la tasa de letalidad reflejó predominantemente un mejor tratamiento. Sin embargo, en el caso de los tumores pequeños, la disminución de la tasa de letalidad estuvo sesgada por el efecto combinado del tiempo de espera, la duración y el sobrediagnóstico. De hecho, durante el período comprendido entre 2000 y 2002, las mujeres con carcinomas in situ o aquellas con tumores invasivos que miden menos de 1 cm tuvieron tasas de supervivencia relativa de 10 años que excedieron el 100%, lo que significa que eran más propensas que las mujeres de edad similar. la población general para sobrevivir. La supervivencia relativa se refiere a la proporción de la proporción de sobrevivientes en una cohorte de pacientes con cáncer a la proporción de sobrevivientes en un conjunto comparable de personas libres de cáncer. Los detalles de este análisis se proporcionan en la Sección 3 del Apéndice Complementario .

Aproximaciones de los efectos del tratamiento mejorado del cáncer de mama y la mamografía de detección en la mortalidad por cáncer de mama en mujeres de 40 años o más.

En la Tabla 2 se muestra el efecto aproximado del tratamiento mejorado del cáncer de seno en la mortalidad si no se hubiera realizado una mamografía de detección. La reducción estimada en la mortalidad debido al tratamiento solo fue de aproximadamente 17 muertes por cada 100,000 mujeres.

EFECTOS DE LA MAMOGRAFÍA DE DETECCIÓN EN LA MORTALIDAD

En la Tabla 2 también se muestra el efecto de la mamografía de detección sobre la mortalidad dada las terapias disponibles previamente y las terapias disponibles más recientes. En este análisis, la reducción en la incidencia de tumores grandes se atribuyó a la detección, y se supuso que esta reducción se traducía directamente en una reducción en la mortalidad. Durante el período de terapia previamente disponible, la reducción en la mortalidad como resultado de la mamografía de detección fue de aproximadamente 12 muertes por cada 100,000 mujeres. A medida que el tratamiento mejoró, el beneficio de la detección temprana de tumores disminuyó necesariamente: la reducción de la mortalidad como resultado de la detección durante el período de terapia más reciente fue de aproximadamente 8 muertes por cada 100,000 mujeres. Por lo tanto, la mejora del tratamiento fue responsable de al menos dos tercios (es decir, 17 divididos por la suma de 17 y 8) de la reducción de la mortalidad por cáncer de mama.

Históricamente, las decisiones sobre el pronóstico y la terapia del cáncer se han guiado por la anatomía: el tamaño del tumor y la extensión de la enfermedad. Sin embargo, se ha vuelto cada vez más claro que las características biológicas del tumor son más relevantes para el pronóstico del cáncer de mama que el tamaño del tumor. ⁷ El tamaño del tumor es, en el mejor de los casos, una manifestación muy cruda de las características biológicas subyacentes. Un ensayo prospectivo reciente en el que participaron mujeres con cáncer de mama mostró que los pronósticos de aquellos cuyos tumores tenían características moleculares favorables eran similares, independientemente de si sus tumores medían más de 2 cm o menos. ⁸ Aunque pocos médicos cuestionarían que el estado ganglionar es un indicador mucho mejor del potencial metastásico y la agresividad biológica que el tamaño del tumor, algunos incluso cuestionan si los avances en la biología tumoral suplantarán la necesidad de determinar el estado de los ganglios linfáticos. ⁹ Sin embargo, aunque los médicos se han centrado en la biología del tumor, la detección del cáncer de mama se ha mantenido enraizada en la anatomía.

El foco inmediato de la detección continúa siendo la detección de lesiones pequeñas; de hecho, la tasa de detección de los llamados «tumores mínimos» (es decir, tumores invasivos que miden <1 cm o carcinomas in situ) se usa como un indicador de la calidad de la mamografía. ¹⁰ Sin embargo, la detección de tumores pequeños adicionales es útil solo cuando se acompaña de una reducción en la presentación de tumores más grandes. Una reducción en el número de tumores grandes puede, a su vez, reducir la incidencia de la enfermedad en etapa tardía. Debido a que el estadio del tumor es un predictor de mortalidad más importante que el tamaño del tumor, las tendencias en la incidencia específica del estadio se han utilizado en investigaciones anteriores que evaluaron la efectividad del cribado. ^11-13 Sin embargo, se identificó una preocupación razonable de que el estadio de la enfermedad (p. Ej., Enfermedad con ganglios positivos) puede estar sujeto a «ecualización» con el tiempo a medida que la tecnología y la práctica cambian (por ejemplo, biopsia de ganglio centinela). ¹⁴ Para evitar el efecto potencialmente confuso de la migración en la etapa de la enfermedad, nos centramos en el tamaño del tumor, que tiene la ventaja de ser una métrica que permanece constante en el tiempo.

Nuestro análisis de incidencia de tamaño específico resalta el hecho de que la introducción de la mamografía de detección ha producido una mezcla de efectos. Se observó una disminución modesta en la incidencia de tumores grandes (≥2 cm), lo que sugiere que la detección ha tenido el efecto deseado de adelantar el tiempo de diagnóstico de algunos tumores que estaban destinados a crecer. Al mismo tiempo, se observó un aumento mucho mayor en la incidencia de tumores pequeños (<2 cm), lo que sugiere que el cribado ha tenido el efecto no deseado de detectar tumores que de otro modo no se habrían vuelto clínicamente evidentes. La magnitud del desequilibrio indica que las mujeres eran considerablemente más propensas a tener tumores sobrediagnosticados que a una detección más temprana de un tumor destinado a crecer.

La detección puede causar el daño del sobrediagnóstico y, al mismo tiempo, puede resultar en el beneficio de una menor mortalidad por cáncer de mama. Para centrarnos en el efecto de la detección que probablemente reflejaría su beneficio, una disminución en la incidencia de tumores grandes, aproximamos la contribución relativa de la detección versus el tratamiento mejorado para disminuir la mortalidad por cáncer de mama. Debido a que la tasa de muertes evitadas como resultado de una disminución de la tasa de mortalidad por casos específicos de tamaño fue mayor que la tasa de las personas evitadas como resultado de la menor incidencia de tumores grandes, concluimos, como lo han hecho otros, ^15-19 que mejoraron el tratamiento Debe explicar la mayoría de la reducción de la mortalidad.

Deberíamos enfatizar que nuestra aproximación de la contribución de la mamografía de detección a la reducción de la mortalidad por cáncer de mama probablemente sea una estimación muy favorable. Es poco probable que la reducción mediada por la detección de la incidencia de tumores grandes se traduzca perfectamente en una reducción de la mortalidad. El cribado puede adelantar el tiempo de diagnóstico de un tumor, detectando así el tumor cuando todavía es pequeño, sin cambiar su pronóstico, un fenómeno denominado «predeterminación biológica». En particular, se sabe que el cribado identifica selectivamente tumores que tienen características moleculares favorables. ²⁰ Debido a que los tumores con características moleculares favorables crecen más lentamente, están disponibles de manera desproporcionada para ser detectados mediante detección (el llamado muestreo sesgado por longitud). Por lo tanto, la expectativa es que algunos tumores que se detectan mediante cribado cuando son pequeños tendrían características biológicas favorables y podrían haber sido tratados con la misma eficacia en la presentación clínica. ⁸ Para este subconjunto de tumores, la detección temprana en un tamaño más pequeño no se traduciría en una reducción de la mortalidad.

Además, hay otras razones para creer que hemos exagerado el efecto de la detección en relación con el tratamiento mejorado del cáncer de mama. Atribuimos el cambio observado en la distribución del tamaño del tumor únicamente a la mamografía de detección y no tomamos en cuenta la posibilidad de que las mujeres hayan buscado atención antes en el curso de su enfermedad. De hecho, la evidencia sugiere que una mayor conciencia sobre el cáncer de mama en la población general ha llevado a las mujeres a presentar antes una enfermedad clínicamente evidente que en el pasado. ²¹ Finalmente, nuestro análisis no acredita el tratamiento para ningún pronóstico mejorado en mujeres con tumores invasivos menores de 2 cm. Aunque las mujeres con estos tumores pequeños tienen un pronóstico generalmente favorable, del 15 al 20% tienen enfermedad con ganglios positivos, la categoría en la que la terapia sistémica mejorada ha ejercido el mayor efecto en la disminución de la mortalidad por cáncer de mama. ²²

Nuestros hallazgos son limitados porque una variable fundamental, la verdadera incidencia subyacente del cáncer de seno (es decir, la verdadera carga de la enfermedad), es inobservable. La incidencia observada de cáncer de mama está influenciada por la intensidad de observación ²³ , que representa el efecto combinado de la frecuencia de la detección, la resolución del examen de detección y el umbral que se utiliza para etiquetar el examen como anormal. Asumimos que la incidencia subyacente de cáncer de seno no se modificó y que el aumento observado reflejó el aumento de la intensidad de observación asociada con el cribado (en la Sección 4 del Apéndice complementario se proporciona información sobre un análisis de sensibilidad con supuestos alternativos). Los defensores de la mamografía de detección han afirmado que el aumento en cambio refleja una enfermedad genuina y que el sobrediagnóstico se ha exagerado enormemente. ²⁴ Sin embargo, aquellos que postulan tales aumentos sustanciales en la incidencia subyacente, deben explicar por qué el aumento coincide temporalmente con la introducción de la detección, por qué la incidencia de la forma más agresiva de la enfermedad, el cáncer de seno metastásico, permanece esencialmente sin cambios ²⁵ y por qué el sobrediagnóstico También es evidente en los análisis que se basan en un solo punto en el tiempo. ²⁶

No existe un método perfectamente preciso para evaluar los efectos en la población del cribado del cáncer. La mamografía de detección realizada en una población asintomática que tiene un riesgo promedio de cáncer puede, en el mejor de los casos, tener solo un pequeño efecto absoluto sobre la mortalidad específica por cáncer porque la gran mayoría de las mujeres no están destinadas a morir por el cáncer objetivo. Debido a que el efecto de la mortalidad se retrasa necesariamente en el tiempo, la disponibilidad de mejorar el tratamiento del cáncer con el tiempo complica aún más la evaluación de la contribución de la detección. Las inferencias sobre el sobrediagnóstico son igualmente imprecisas ya que el sobrediagnóstico no se puede medir directamente. Los estudios en los que se informa un sobrediagnóstico mínimo generalmente se realizan bajo el supuesto de que todas las anormalidades que reciben el diagnóstico patológico de cáncer, de hecho, progresarán. ^27,28 Modelar todos los cánceres como teniendo tiempo de espera (es decir, como invariablemente progresando) ignora una posibilidad importante, a saber, que algunos cánceres son inactivos o, de hecho, retroceden. ²⁹ Para evitar estos problemas, una revisión reciente concluyó que los estudios ecológicos y de cohorte de alta calidad representan los mejores diseños para investigar el sobrediagnóstico. ³⁰

No pretendemos presentar una estimación precisa de la cantidad de sobrediagnóstico o de la contribución de la mamografía de detección a la reducción de la mortalidad por cáncer de mama. Sin embargo, los datos sobre la incidencia específica por tamaño dejan en claro que la magnitud del sobrediagnóstico es mayor de lo que generalmente se reconoce. Además, los datos sobre la tasa de letalidad de casos específicos por tamaño aclaran que la disminución de la mortalidad por cáncer de mama refleja en gran medida el tratamiento mejorado del cáncer.